2021-11-26
導讀
串聯質譜（MS/MS）技術已經廣泛應用于新生(shēng)兒遺傳代謝病篩查項目，但存在假陽性率較高的問題。根據大(dà)樣本彙總分(fēn)析的結果，我(wǒ)國串聯質譜技術用于新生(shēng)兒遺傳代謝病篩查的初篩陽性率約爲1.91%，而最終确診陽性率僅爲0.04%，即每1萬例新生(shēng)兒中(zhōng)，約有191例初篩爲陽性，經召回複查及進一(yī)步檢測，最終僅有4例确診。造成串聯質譜篩查假陽性結果的因素有很多，不同疾病的主要影響因素也不盡相同，如母體(tǐ)因素、攜帶者狀态、新生(shēng)兒其他疾病因素等。
近日，發表在《JMID Reports》雜(zá)志(zhì)，題爲“Abnormal VLCADD newborn screening resembling MADD in four neonates with decreased riboflavin levels and VLCAD activity”的研究，報道了4例串聯質譜初篩結果提示爲極長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏症（VLCADD）、複查結果又(yòu)提示爲多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏症（戊二酸血症II型，MADD）、但最終确診爲母源性維生(shēng)素B2缺乏症的新生(shēng)兒。
01 基本情況
4例新生(shēng)兒均爲健康、足月出生(shēng)，在充分(fēn)母乳喂養後采集足跟血樣本進行遺傳代謝病串聯質譜篩查。如下(xià)圖所示，1例新生(shēng)兒（ID1）C14:1和C14:1/C2指标異常，3例（ID1，ID3和ID4）僅C14:1/C2指标異常，提示極長鏈酰基輔酶A缺乏症（VLCADD）可能。
02 血漿乙酰肉堿及尿有機酸檢測
采集外(wài)周血樣本進行串聯質譜複查，結果顯示4例新生(shēng)兒的C14:1指标均超出參考值範圍；同時發現C4、C5、C6、C8、C10、C12和C14等指标也出現異常，這又(yòu)與MADD的乙酰肉堿譜一(yī)緻。ID1，ID2和ID4尿有機酸檢測結果也高度符合MADD特征，詳見下(xià)圖。
03 酶活性及基因檢測
淋巴細胞極長鏈酰基輔酶A脫氫酶（VLCAD）酶活性檢測（VLCADD确診金标準）發現ID1，ID2和ID4的酶活性有所下(xià)降，但均高于真正的VLCADD患者，而ID3酶活性正常。進一(yī)步對ID1，ID2和ID4進行VLCADD緻病基因ACADVL測序發現，ID1和ID2均爲ACADVL基因c.1844G>A雜(zá)合變異攜帶者，而ID4未檢出變異。此外(wài)，MADD相關基因ETFA，ETFB和ETFDH測序也均未發現緻病變異。
04 确診及治療
考慮到維生(shēng)素B2（riboflavin）轉運、代謝缺陷同樣會引起與MADD患者類似的代謝特征，研究人員(yuán)又(yòu)對4例新生(shēng)兒進行了維生(shēng)素B2相關檢測，結果發現他們的維生(shēng)素B2水平均明顯降低，提示存在維生(shēng)素B2缺乏，但進一(yī)步對維生(shēng)素B2代謝相關基因（SLC52A1，SLC52A2，SLC52A3等）測序卻未發現緻病變異存在。
經口服維生(shēng)素B2治療，4例新生(shēng)兒的血乙酰肉堿譜均恢複正常，而且在停止治療後也未再出現異常。研究人員(yuán)回顧分(fēn)析4位母親的醫療記錄發現，她們在孕期均爲素食或無乳糖飲食或飲食不平衡，這可能是導緻她們的孩子出現維生(shēng)素B2缺乏的原因。
總結
孕期對維生(shēng)素的需求量增大(dà)，如果補充不足，則會引起孕婦和胎兒維生(shēng)素缺乏，引起一(yī)系列健康問題。如孕期缺乏維生(shēng)素B2可能導緻胎兒骨骼畸形、影響胎兒神經系統發育，造成胎兒早産等危害。串聯質譜篩查除了可發現常見的遺傳代謝病外(wài)，也可發現部分(fēn)獲得性維生(shēng)素缺乏的新生(shēng)兒。對于串聯質譜初篩陽性的新生(shēng)兒，基因測序、酶活性檢測有助于明确診斷或排除相應遺傳病代謝病的可能，但進一(yī)步綜合、全面的分(fēn)析評估才能明确假陽性結果産生(shēng)的原因，從而更加準确的指導臨床診療。
參考文獻：
[1] Hagemeijer, M. C., Oussoren, E., Ruijter, G., et al. (2021). Abnormal VLCADD newborn screening resembling MADD in four neonates with decreased riboflavin levels and VLCAD activity. JIMD reports, 61(1), 12-18.
