2021-08-11
戊二酸血症1型（GA1）是一(yī)種常染色體(tǐ)隐性遺傳的代謝性疾病，又(yòu)稱爲戊二酸尿症1型，是由于戊二酰輔酶A脫氫酶（GCDH）活性降低或缺失，導緻賴氨酸、羟賴氨酸及色氨酸分(fēn)解代謝受阻，代謝産物(wù)戊二酰肉堿（C5DC）、戊二酸及3-羟基戊二酸等在體(tǐ)内異常蓄積，引起代謝紊亂。
根據大(dà)樣本新生(shēng)兒串聯質譜遺傳代謝病篩查數據，我(wǒ)國GA1的發病率約爲1/310 200~1/52078。GA1患者常于嬰幼兒期發病，臨床表現多樣，差異較大(dà)，以神經系統表現爲主，可伴有其他系統異常。約80-90%的未經治療患兒将出現神經系統受累表現，常由感染、發熱、疫苗接種及手術等誘發急性腦病發作。少部分(fēn)患者隐匿起病，甚至成年發病，屬于晚發型，多表現爲非特異性神經系統症狀，如頭痛、眩暈、共濟失調或運動後昏厥、大(dà)小(xiǎo)便失禁、注意力渙散和感覺異常等，腦白(bái)質營養不良多見。
串聯質譜篩查的局限性
GA1的治療關鍵是早診斷和早治療，如果能在症狀出現之前篩查出患者，并及時治療，可以減輕甚至避免神經系統損害。新生(shēng)兒遺傳代謝病篩查是GA1獲得早期診斷的重要前提，串聯質譜分(fēn)析血酰基肉堿水平是目前初篩的首選方法（C5DC、C5DC/C8和/或C5DC/C3增高），尿有機酸分(fēn)析（戊二酸增高，伴或不伴有3-羟基戊二酸增高）可用于輔助臨床診斷，但串聯質譜的檢測仍然可能造成假陰性與假陽性的情況，所以确診仍需依賴于GCDH基因檢測。
假陰性
根據尿戊二酸水平可将GA1分(fēn)爲低分(fēn)泌型（＜100μmol/mol肌酐）和高分(fēn)泌型（＞100μmol/mol肌酐），對應的殘餘酶活性分(fēn)别3~30%和0-2%。盡管低分(fēn)泌型患者同樣易發生(shēng)神經系統損傷，不能等同于輕症患者，但卻是造成串聯質譜篩查漏檢的主要原因。
根據德國一(yī)項多中(zhōng)心隊列研究結果，在1999-2016年确診的94例GA1患者中(zhōng)，67例爲高分(fēn)泌型（71.3%），25例爲低分(fēn)泌型（26.6%），2例未知(zhī)；87例爲新篩發現，4例新篩漏檢，3例爲新篩發現的母源性GA1患者。由此獲得的串聯質譜篩查GA1的總體(tǐ)靈敏度爲95.6%（87/91），但對于低分(fēn)泌型患者，靈敏度僅有84%（21/25）。
另外(wài)2篇發表于2021年2月份和6月份的研究分(fēn)别報道了5例和4例新篩漏檢的GA1患者，均爲低分(fēn)泌型。這些患者及其他個案報道病例的臨床信息及基因型信息如下(xià)表所示（病例2和3、病例6和7、病例11、12和13爲同胞（病例12爲先證者））。所有漏檢病例均爲低分(fēn)泌型，多數患者表現出GA1的典型症狀，少數隐匿發病或至随訪結束時仍無症狀。
假陽性
串聯質譜用于GA1篩查産生(shēng)假陽性的常見原因：
（1）母源性GA1；
（2）新生(shēng)兒腎功能障礙；
（3）戊二酸血症2型（多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏症）；
（4）中(zhōng)鏈酰基輔酶A患兒的假性戊二酰血症等。
GA1的基因篩查
GA1緻病基因爲GCDH，目前全世界已報道的緻病變異超過200多種。我(wǒ)們搜集整理了文獻報道的84例中(zhōng)國GA1患者的基因檢測結果，并進一(yī)步獲得了GCDH基因變異譜數據，如下(xià)表所示。84例患者均檢測到GCDH基因雙雜(zá)合或純合變異，基因診斷率爲100%；共檢出61種基因變異類型，主要爲點突變，少數爲小(xiǎo)片段插入/缺失變異；c.1244-2A>C變異占比最高（25.5%），且主要見于南(nán)方地區的患者；多數占比較高的變異與高分(fēn)泌型GA1相關，但c.892G＞A和c.482G>A變異與低分(fēn)泌型相關。
基于GCDH基因變異特征，理論上通過基因檢測進行新生(shēng)兒GA1篩查的靈敏度可接近100%，優于串聯質譜篩查。早在2002年，即有特定人群GA1基因篩查研究的報道。随着基因測序技術的快速發展、醫學遺傳學研究的不斷深入，包含GA1在内的遺傳代謝病高通量基因篩查研究在國内外(wài)廣泛開(kāi)展，其可作爲當前一(yī)級篩查計劃的補充，提高篩查的靈敏度和特異度，簡化疾病确診流程，縮短确診時間。我(wǒ)們已有的篩查數據顯示，GCDH基因c.892G＞A（低分(fēn)泌型）變異在普通人群中(zhōng)的攜帶率僅次于c.1244-2A>C變異，居第二位，也是排在第三位的c.532G>A變異的2倍。這與臨床确診病例的基因變異譜之間存在差異，可能與标本來源偏倚有關，或提示c.892G>A變異相關的GA1患者在新生(shēng)兒串聯質譜篩查或臨床診療中(zhōng)存在漏檢可能。
聯合醫學新生(shēng)兒遺傳和代謝病基因檢測
聯合醫學“貝可康”新生(shēng)兒遺傳和代謝病基因檢測産品，采用“All-In-One”超高重PCR擴增子捕獲的專 利技術和二代高通量測序技術，檢測新生(shēng)兒130個與遺傳代謝病相關的基因，對新生(shēng)兒可幹預的126種遺傳和代謝病進行檢測，早發現、早診斷、 早治療，降低疾病對寶寶的傷害。
