2022-01-28
導讀
新生(shēng)兒疾病篩查是指在新生(shēng)兒期通過對某些危害嚴重的遺傳代謝病、先天性疾病進行群體(tǐ)篩查，從而達到早診早治、避免或減輕疾病危害的目的。新生(shēng)兒疾病篩查的曆史可追溯到1962年，經過幾十年的發展，篩查病種在不斷增加，篩查技術也在不斷發展。在剛剛過去(qù)的一(yī)年裏，新生(shēng)兒疾病篩查領域又(yòu)有哪些值得關注的研究進展呢？下(xià)面小(xiǎo)編跟大(dà)家一(yī)起來回顧~
01 重症免疫缺陷篩查
重症聯合免疫缺陷病（severe combined immunodeficiency disease，SCID）是一(yī)組因基因缺陷導緻機體(tǐ)體(tǐ)液免疫、細胞免疫功能同時受損的兒童罕見疾病，是原發性免疫缺陷病中(zhōng)最嚴重的類型。其特征爲T淋巴細胞數量和（或）功能嚴重缺陷。經典型SCID發病年齡小(xiǎo)，臨床表現重，在沒有醫療幹預的情況下(xià)患兒一(yī)般在2歲内死亡。早期診治是提高SCID患兒存活率及改善預後的關鍵。目前，多個國家已經将基于幹血斑T細胞受體(tǐ)切除環（T-cell receptor excision circles，TREC）定量檢測技術應用于新生(shēng)兒SCID 篩查，成功幫助臨床醫生(shēng)更早地發現和診斷該病，同時也爲患兒早期治療提供了機會。[1]
2021年，有來自6個國家/地區的研究人員(yuán)報道了他們的新生(shēng)兒SCID篩查的階段性結果，包括西班牙、瑞典、法國、美國馬薩諸塞州和威斯康星州以及新加坡。SCID發病率從1/80 000至1/38 500不等，無明确漏檢病例報道。除SCID外(wài)，這些篩查項目還意外(wài)發現了許多非SCID的綜合征型T淋巴細胞減少症病例，如22q11.2缺失綜合征、軟骨-毛發發育不良綜合征及CHARGE綜合征等。
02 脊肌萎縮症篩查
脊髓性肌萎縮症（spinal muscular atrophy, SMA）是一(yī)種遺傳性神經肌肉疾病，可導緻人類脊髓前角細胞變性和随後的運動神經元丢失。嚴重型SMA是嬰兒死亡率最高的遺傳性疾病之一(yī)。雖然SMA被認爲是不治之症，但新開(kāi)發的藥物(wù)Nusinersen（諾西那生(shēng)鈉注射液）和Zolgensma（OAV101注射液）可改善患兒的預後和運動功能。爲了提高這些藥物(wù)的療效，應在出現SMA症狀的早期階段開(kāi)始治療。因此，多數專家建議對新生(shēng)兒進行SMA篩查。目前新生(shēng)兒SMA篩查采用的主要方法爲通過定量PCR技術檢測SMN1基因外(wài)顯子7純合缺失。
2021年，有來自4個國家/地區的研究人員(yuán)報道了他們的新生(shēng)兒SMA篩查的階段性結果，包括德國、比利時、澳大(dà)利亞和美國馬薩諸塞州。SMA發病率從1/19 941至1/6 910不等。在這些研究中(zhōng)，僅有1例患者因SMN1基因外(wài)顯子7雜(zá)合缺失合并點突變而漏檢，表明新生(shēng)兒SMA篩查是可行的，可以在人群基礎上實施。
03 溶酶體(tǐ)貯積症篩查
溶酶體(tǐ)貯積症（lysosomal storage disorder， LSD）包括50多種疾病，整體(tǐ)發病率率約爲1/7000[2]。随着酶替代療法、小(xiǎo)分(fēn)子療法和基因療法的出現，通過對新生(shēng)兒進行LSD篩查，可早期發現LSD患者，及時采取幹預措施。目前國内外(wài)已開(kāi)展的LSD篩查所包含的疾病主要有戈謝病、法布裏病、克拉伯病、異染性腦白(bái)質營養不良、黏多糖貯積症及龐貝病等，篩查方法主要爲基于幹血斑樣本的酶活性檢測（其中(zhōng)異染性腦白(bái)質營養不良爲串聯質譜初篩+酶活性二線篩查）。
2021年見于文獻報道的新生(shēng)兒溶酶體(tǐ)貯積症篩查項目結果見下(xià)表。盡管這些研究表明大(dà)規模新生(shēng)兒溶酶體(tǐ)貯積症篩查具有可行性，但其複雜(zá)性也不容忽視，包括如何識别晚發型個體(tǐ)或無法治療個體(tǐ)、如何進一(yī)步解決因假性缺陷位點導緻的假陽性比例過高的問題等。
04 其他
Peretz RH等人報道了6例因線粒體(tǐ)環基因突變導緻串聯質譜篩查結果異常的新生(shēng)兒。其異常指标爲瓜氨酸水平降低和/或C5-OH水平升高，基因檢測結果均爲線粒體(tǐ)環MT-ATP6基因異質性變異，與Leigh綜合征相關。因此，當新生(shēng)兒串聯質譜篩查出現類似指标異常時，需排除線粒體(tǐ)病的可能。[PMID:34176718]
先天性巨細胞病毒感染（congenital cytomegalovirus infection, cCMV）是指新生(shēng)兒生(shēng)後21天内證實爲巨細胞病毒（cytomegalovirus,CMV）感染，是一(yī)種全球最常見、危害大(dà)且嚴重被忽視的先天性病毒感染病，也是導緻患兒聽(tīng)力減退、神經發育障礙的重要原因。cCMV世界範圍内感染率爲0.2%-2.0%。許多CMV專家、聽(tīng)力學家和公共衛生(shēng)官員(yuán)提出，對新生(shēng)兒普遍篩查cCMV成本較低，收益顯著[3]。2021年，Dollard SC等人報道了基于幹血斑樣本的PCR方法用于先天性巨細胞病毒感染篩查的性能，其篩查的總體(tǐ)靈敏度爲85.7%，特異度爲100.0%。研究人員(yuán)認爲這是一(yī)種低成本、高通量的先天性巨細胞病毒感染篩查方案，适用于大(dà)規模人群篩查。[PMID:33523119]
Hao C等人報道了基于高通量靶向測序技術的新生(shēng)兒遺傳病篩查（NESTS）的多中(zhōng)心研究結果。該研究共納入1萬多例新生(shēng)兒，篩查了500多種發病年齡早、發病率相對較高且可幹預的遺傳病。經臨床随訪确診，總體(tǐ)篩查陽性率估計爲0.95%，病種包括G6PD缺乏症、遺傳性耳聾、苯丙酮尿症、地中(zhōng)海貧血等。研究人員(yuán)認爲，NESTS作爲一(yī)線新生(shēng)兒疾病篩查方案是經濟、可行的，未來可能會改變中(zhōng)國新生(shēng)兒篩查臨床實踐的現狀。[PMID:34474183]
總結
随着技術創新及可治療方案的不斷發展，新生(shēng)兒疾病篩查項目可覆蓋的病種也在不斷擴展，這使得更多的患兒可以通過早期發現、早期幹預獲益。基于高通量測序技術的新生(shēng)兒疾病基因篩查，在能夠涵蓋更多病種的同時也能夠避免不同篩查方法的聯合應用對新篩工(gōng)作帶來的挑戰，前景廣闊。
參考文獻：
1. 黃淑敏, 趙正言. 重症聯合免疫缺陷病新生(shēng)兒篩查及免疫系統重建研究進展[J]. 浙江大(dà)學學報: 醫學版, 2019, 48(4):7.
2. Wasserstein MP, Orsini JJ, Goldenberg A, et al. The future of newborn screening for lysosomal disorders.Neurosci Lett. 2021;760:136080.
3. 陳靜, 胡波飛, 陳英虎. 先天性巨細胞病毒感染臨床研究進展[J]. 中(zhōng)華兒科雜(zá)志(zhì), 2021, 59(11):4.
